ALS और FLTD के सबसे आम आनुवंशिक कारण के रूप में C9ORF72 जीन में असामान्य GGGGCC (G4C2) इंट्रोनिक रिपीट विस्तार की पहचान ने ALS और FTLD के बीच के संबंध को मजबूत किया है। सामान्य व्यक्तियों में, दोहराव विस्तार की संख्या दो से तेईस तक थी, जबकि C9ORF72 रोगियों में साठ से लेकर सैकड़ों G4C2 दोहराव थे। विस्तार की जनसंख्या आवृत्तियों के अवलोकन एक सामान्य संस्थापक प्रभाव के अनुरूप हैं। इस आनुवंशिक परिवर्तन में विषाक्त आरएनए प्रतिलेखों और इंट्रोनिक हेक्सान्यूक्लियोटाइड विस्तार से प्राप्त डाइपेप्टाइड्स के माध्यम से कई सेलुलर प्रभाव होते हैं। इसके अलावा, C9orf72 जीन उत्पाद के लिए प्रतिलेख कम हो जाते हैं। हमारी प्रयोगशाला C9ORF72 के कार्य में रुचि रखती है और माउस और मानव iPS सेल-व्युत्पन्न संस्कृति प्रणालियों का उपयोग करके मोटोन्यूरॉन्स में इसकी सेलुलर भूमिका का अध्ययन करती है और इन प्रभावों की तुलना ALS रोगियों के लिए पोस्टमॉर्टम ऊतक में परिवर्तनों के साथ करती है।

C9orf72 प्रोटीन में विभिन्न छोटे GTPases के लिए एक अलग GEF और GAP फ़ंक्शन होता है। बायोइन्फ़ॉर्मेटिक्स के साक्ष्य से पता चला है कि C9ORF72 में DENN प्रोटीन के लिए एक संरचनात्मक समानता है। इस पहलू को और अधिक समझने के लिए, हम अपनी प्रयोगशाला में पतली परत क्रोमैटोग्राफी (TLC) पृथक्करण का उपयोग करके विभिन्न छोटे GTPases के लिए GTP बाध्य गतिविधि के लिए C9ORF72 के कार्य का अध्ययन करते हैं।

चूहों और मानव ALS से मोटोन्यूरॉन्स में एक्सोनल एक्टिन डायनेमिक्स गंभीर रूप से परेशान हैं। C9ORF72 जीन में इंट्रॉनिक दोहराव विस्तार से F-एक्टिन से G-एक्टिन अनुपात में गड़बड़ी होती है। हम इस बात में रुचि रखते हैं कि ये परिवर्तन कार्यात्मक पहलुओं को कैसे प्रभावित करते हैं, जैसे कि एक्सोनल शाफ्ट पर न्यूरोमस्कुलर ट्रांसमिशन।